Wolfenstein II: The New Colossus продолжает рассказ об альтернативной истории, в которой Соединённые Штаты оказались под властью нацистов. После неудачной попытки восстания бывший оперативник Уильям Бласковиц попадает в больницу, где проходит длительное лечение. Но долго отдыхать ему не приходится – уже начата охота, в которой он становится жертвой. Протагонист едва успевает оправиться от тяжёлых ранений, как опять вступает в борьбу за будущее родной страны. Би Джей возглавит сопротивление и пройдёт путь от Манхэттена до Нового Орлеана. Всё ради того, чтобы сокрушить злобную фрау Энгель и остановить нацистскую армию. Будущему революционеру и борцу за справедливость предстоит посетить знаковые для американской истории города: Розуэлл, Нью-Йорк, Новый Орлеан и Нью-Мексико. Он встретится как со старыми знакомыми, так и с новыми персонажами: друзьями, предателями, непримиримыми противниками и таинственными помощниками.
При создании игры разработчики использовали многие факты и мифы о нацистской Германии 40-х годов: бесчеловечные эксперименты, сверхсолдаты, оккультные тайны, секретные передовые технологии и другие. Благодаря этому каждая локация и каждый диалог заставляют геймера ещё больше погружаться в события вселенной Wolfenstein.
